Gertrude Belle Elion

Gertrude Belle Elion entwickelte zwischen 1944 und ihrem Tod 1999 ein gutes Dutzend Wirkstoffe. Sie gehören heute zum festen Inventar der modernen Medizin: das Leukämiemittel 6-Mercaptopurin, das Gichtmedikament Allopurinol, das Transplantations-Immunsuppressivum Azathioprin, das Virostatikum Aciclovir und in beratender Funktion das erste AIDS-Medikament AZT.¹ Sie tat das ohne Doktortitel und gegen jahrzehntelange Ablehnung von Universitäten und Industrie. An ihrer Seite stand der Chemiker George H. Hitchings. Mit ihm teilte sie 1988 den Nobelpreis für Medizin.²

Gertrude Belle Elion kam am 23. Januar 1918 in New York City zur Welt. Ihre Eltern waren jüdische Einwanderer: der Vater Robert Elion, ein Zahnarzt aus Litauen, die Mutter Bertha Cohen aus Russisch-Polen.³ Die Familie lebte zunächst in Manhattan, zog später in die Bronx. Schon als Kind zeigte Trudy, wie ihre Familie sie nannte, eine ungewöhnliche Lernlust. Sie las alles, was sie in die Finger bekam, und übersprang Schulklassen.

Mit fünfzehn Jahren starb ihr Großvater an Magenkrebs. Sie war ihm sehr nah gewesen. Später beschrieb sie diesen Tod als den Wendepunkt ihres Lebens: „Ich entschied, dass niemand so leiden sollte.“⁴ Aus dem belesenen Mädchen wurde eine Schülerin mit einem konkreten Ziel: Sie wollte Chemie studieren, um Krebs heilbar zu machen.

1933, im Jahr der Großen Depression, schloss Elion die Schule ab. An eine teure Privat-Uni war nicht zu denken. Stattdessen studierte sie kostenlos am Hunter College, dem Frauen-College der City University of New York.⁵ Sie schloss 1937 mit summa cum laude in Chemie ab. Da war sie neunzehn.

Doch dann begann der Teil ihrer Biografie, den man auf den meisten Bildtafeln in Lehrbüchern weglässt: Sie bewarb sich um Forschungsstellen und Stipendien. Fünfzehn Mal bekam sie eine Absage. Begründungen lauteten, sie würde als Frau die männlichen Kollegen ablenken oder sei einfach „fehl am Platz“.⁶ Eine Zeit lang arbeitete sie als Sekretärin, dann als unbezahlte Laborhilfe, dann als Chemielehrerin an New Yorker Highschools.

Erst der Zweite Weltkrieg öffnete ihr die Tür. Die Männer waren an der Front, die Industrie suchte Personal. Elion bekam Stellen bei der Lebensmittelchemie und beim Pharmaunternehmen Johnson & Johnson. 1941 erwarb sie nebenher ihren Master in Chemie an der New York University.⁷

Während dieser Jahre verlor sie auch privat alles, was sie hatte. Ihr Verlobter, der Statistik-Student Leonard Canter, starb am 25. Juni 1941 an einer bakteriellen Endokarditis – einer Herzklappenentzündung, gegen die es damals kein Antibiotikum gab.⁸ Heute würde Penicillin den Fall in wenigen Tagen heilen. Elion heiratete nie und bekam keine Kinder. Sie sagte später, der Tod ihres Verlobten habe ihren Antrieb, Forscherin zu werden, endgültig zementiert.

1944 wechselte Elion zu Burroughs Wellcome im Norden von New York, später North Carolina. Sie war 26 Jahre alt und wurde Assistentin von George H. Hitchings, einem Biochemiker, der gerade eine ungewöhnliche Idee verfolgte.⁹ Statt wie üblich Tausende Substanzen blind auf Mäusen zu testen, wollte er gezielt Moleküle entwerfen. Sein Ansatz: Krankheitserreger und Krebszellen brauchen zum Wachsen Bausteine für ihre DNA, vor allem die Purine Adenin und Guanin. Wer ihnen ähnliche, aber funktionsuntüchtige Bausteine unterschiebt, kann ihr Wachstum stoppen.

Dieser Ansatz heißt heute Rational Drug Design – ein Begriff, den die beiden mit ihrer Arbeit ein gutes Stück mitprägten. Statt Zufall stand die gezielte Frage am Anfang: Was unterscheidet die Zelle eines Erregers von einer menschlichen Zelle? Welche Enzyme, welche Stoffwechselwege? Genau dort setzten ihre Wirkstoffe an. Das Prinzip der selektiven Toxizität wurde so von der theoretischen Idee zu einem ganzen Forschungsprogramm.

Elion bekam von Hitchings die Purine zugewiesen. Über die nächsten Jahre synthetisierte und testete sie über hundert Purin-Varianten und beobachtete, was sie mit Bakterienkulturen und später mit Krebszellen anstellten. Die ersten Treffer folgten Anfang der 1950er Jahre.

Die folgenden neun Wirkstoffe gehen direkt oder maßgeblich beratend auf Elions Arbeit zurück. Sie stehen heute auf der WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel oder waren historisch die erste verfügbare Therapie ihrer Klasse.

1950 ersetzte Elion an einem Hypoxanthin-Molekül ein Sauerstoff- durch ein Schwefelatom. Heraus kam 6-Mercaptopurin, ein Purinanalog, das Krebszellen für Adenin oder Guanin halten – und es einbauen. Doch der Baustein passt nicht. Die DNA-Synthese bricht ab.¹⁰

Das war das erste Medikament, das akute lymphatische Leukämie bei Kindern überhaupt verlangsamen konnte. Die FDA ließ es 1953 zu, nur zehn Monate nach Beginn der klinischen Prüfungen. Die mittlere Überlebenszeit von Kindern mit akuter Leukämie stieg dadurch von drei auf zwölf Monate.¹¹ Nach heutigen Maßstäben war das ein bescheidener Sprung. Für die damalige Krebschemotherapie war es ein gewaltiger. 6-Mercaptopurin ist bis heute Standardtherapie, auch in der Erhaltungsphase. Außerdem wird es bei Morbus Crohn eingesetzt, um die Entzündung des Darms in Schach zu halten.

Parallel zu 6-MP synthetisierte Elion ein zweites Thiopurin: Thioguanin, ein Analog des DNA-Bausteins Guanin.¹² Es wirkt nach ähnlichem Prinzip, lässt sich aber besonders gut in die DNA leukämischer Zellen einbauen. Heute ist Thioguanin Bestandteil von Therapieprotokollen bei akuter myeloischer Leukämie und teilweise auch bei akuter lymphatischer Leukämie. Wie 6-MP gehört es zur Klasse der Antimetabolite: Substanzen, die so tun, als wären sie Stoffwechsel-Bausteine, in Wahrheit aber Sabotage betreiben.

Während Elion 6-MP untersuchte, fiel ihr auf, dass das Enzym Xanthinoxidase den Wirkstoff im Körper schnell abbaute.¹³ Dasselbe Enzym ist auch dafür verantwortlich, dass aus dem Abbauprodukt Hypoxanthin am Ende Harnsäure entsteht. Bei Gichtpatienten kristallisiert diese Harnsäure in den Gelenken aus und löst die berüchtigten Anfälle aus.

Elion und ihr Team probierten ein Hypoxanthin-Analog aus: Allopurinol. Es passt in das aktive Zentrum der Xanthinoxidase, blockiert es und drosselt damit die Harnsäureproduktion. Damit war die Enzymhemmung zum Wirkprinzip eines Massenmedikaments geworden. Die FDA ließ Allopurinol 1966 zur Gichtbehandlung zu.¹⁴ Bis heute ist es Mittel der ersten Wahl bei chronischer Gicht und Hyperurikämie. Zudem schützt es bei Chemotherapien empfindliche Organe vor dem sogenannten Tumorlysesyndrom, weil dort plötzlich große Mengen Harnsäure anfallen.

Im Purinstoffwechsel wurde damit erstmals systematisch eingegriffen, ohne den Patienten zu schädigen.

Eine weitere Variante von 6-MP wurde zu Elions vielleicht folgenreichstem Wirkstoff: Azathioprin, vermarktet als Imuran.¹⁵ Es ist eine Vorstufe von 6-MP, die der Körper langsam in den aktiven Wirkstoff umwandelt. Das macht es besser steuerbar und milder im Profil.

1958 nutzte der britische Chirurg Roy Calne das verwandte 6-MP, um die Abstoßung einer Hundeniere zu unterdrücken. Elion gab ihm daraufhin mehrere ähnliche Substanzen mit. Eine davon war Azathioprin. 1959 transplantierte Calne damit erfolgreich eine Niere in einen Hund namens Lollipop. 1962 setzten Ärzte den Wirkstoff erstmals bei einer menschlichen Nierentransplantation ein – und retteten den Patienten.¹⁶

Damit war Immunsuppression bei Transplantationen überhaupt erst praktisch möglich. Ohne Azathioprin gäbe es die heutige Transplantationsmedizin in dieser Form nicht. Zudem wird es bei Autoimmunerkrankungen wie Lupus, Morbus Crohn und schwerer rheumatoider Arthritis eingesetzt.

Nicht alle Treffer kamen aus den Purinen. 1950 synthetisierten Hitchings und Elion außerdem Pyrimethamin, einen Wirkstoff aus der Gruppe der Diaminopyrimidine.¹⁷ Er blockiert das Enzym Dihydrofolatreduktase im Malaria-Erreger und legt damit dessen Folsäure-Stoffwechsel lahm. Auch hier galt das Prinzip der Selektivität: Die menschliche Variante des Enzyms hat eine deutlich andere Bindungstasche.

Pyrimethamin kam 1953 unter dem Handelsnamen Daraprim auf den Markt. Es wurde zur Standardtherapie gegen Malaria. Heute ist es vor allem bei der Behandlung von Toxoplasmose und Cystoisosporiasis zentral, besonders bei immungeschwächten Patienten. Die Substanz erlangte 2015 traurige Berühmtheit: Der Investor Martin Shkreli erhöhte den US-Preis pro Tablette über Nacht von 13,50 auf 750 Dollar.

1956 folgte die nächste Substanz aus derselben Familie: Trimethoprim.¹⁸ Auch sie hemmt die Dihydrofolatreduktase – diesmal allerdings die bakterielle Variante. Die Bindungsaffinität an das bakterielle Enzym ist mehrere tausend Mal höher als an das menschliche. Das macht Trimethoprim zu einem klassischen Beispiel für selektive Toxizität und damit zu einem antibakteriellen Wirkstoff mit einem günstigen Sicherheitsprofil.

Klinisch wird der Wirkstoff Trimethoprim heute vor allem in zwei Kontexten eingesetzt. Erstens als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) bei unkomplizierter Blasenentzündung. Zweitens gegen Atemwegsinfekte, Pneumocystis-Pneumonien bei HIV-Patienten und einige Reisediarrhoen. Trimethoprim wirkt gegen ein breites Spektrum gramnegativer und grampositiver Bakterien. Dazu gehören E. coli, Klebsiellen, Proteus, Staphylokokken und manche Streptokokken. Genau dieser Querschnitt macht es zur ersten Wahl bei vielen unkomplizierten Harnwegsinfekten.

Bis in die 1970er Jahre galt es als Lehrbuchwissen, dass man Viren pharmakologisch nicht angreifen könne, ohne den Wirt mitzuschädigen. Viren nutzen die Maschinerie der Wirtszelle, also lautete das Argument: Wer den Virus trifft, trifft auch den Menschen.

Elion zeigte das Gegenteil. 1977 entwickelte ihr Team in Burroughs Wellcome ein Acycloguanosin: Aciclovir, ein Analog des Bausteins Guanosin.¹⁹ Der Clou liegt im Mechanismus. Nur das Enzym Thymidinkinase des Herpes-simplex-Virus aktiviert Aciclovir durch Phosphorylierung. Menschliche Zellen können das praktisch nicht. Anschließend baut die virale DNA-Polymerase den aktivierten Wirkstoff in den wachsenden DNA-Strang ein. Dort beendet er die Synthese sofort, weil die Andockstelle für den nächsten Baustein fehlt. So entsteht in infizierten Zellen eine bis zu hundertfach höhere Wirkstoffkonzentration als in gesunden.²⁰

Damit war erstmals bewiesen, dass eine antivirale Therapie gegen Herpes möglich war, ohne den Patienten zu vergiften. Aciclovir wurde 1982 als Salbe und 1985 als Tablette zugelassen. Es ist bis heute das Standardmedikament bei Herpes simplex, Gürtelrose und schweren Herpes-Enzephalitiden.

Als Elion 1983 mit fünfundsechzig offiziell in den Ruhestand ging, blieb sie als Beraterin bei Burroughs Wellcome.²¹ Wenige Monate später wurde das menschliche Immunschwächevirus HIV als Ursache von AIDS identifiziert. Ein Team, das eng mit Elion und Hitchings zusammenarbeitete, durchsuchte die hauseigene Substanzbibliothek nach Kandidaten gegen das Virus.

Sie fanden Zidovudin, kurz AZT. Dieses Nukleosid-Analog war ursprünglich in den 1960ern als Krebsmedikament entwickelt, aber wieder verworfen worden. AZT blockiert die Reverse Transkriptase. Mit diesem Enzym schreibt HIV seine RNA in DNA um, um sich zu vermehren. Die FDA ließ AZT am 20. März 1987 zu. Damit war das AZT-Medikament gegen AIDS die erste antiretrovirale Therapie überhaupt.²² Es konnte AIDS nicht heilen, verlängerte aber das Leben Tausender um Jahre. Bis heute ist es Bestandteil mancher Kombinationstherapien. Die Verbindung AIDS und AZT wurde zum Symbol einer ganzen Epoche.

Auch nach offiziellem Ruheabschied arbeitete Elion fast täglich im Labor und unterrichtete an der Duke University in North Carolina. Ihr letztes Projekt war Nelarabin, ein weiteres Purinanalog gegen seltene Formen der T-Zell-Leukämie und des T-Zell-Lymphoms. Die FDA-Zulassung erfolgte 2005 – sechs Jahre nach ihrem Tod.²³ Auch hier ging es um dasselbe Prinzip: ein falscher Baustein, eine sabotierte DNA-Synthese, eine selektive Wirkung.

Am 17. Oktober 1988 erhielt Gertrude Belle Elion gemeinsam mit George H. Hitchings und dem britischen Pharmakologen Sir James W. Black den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Die Begründung des Karolinska-Instituts: „für die Entdeckung wichtiger Prinzipien der medikamentösen Therapie“.²⁴ Sie war damit die fünfte Frau überhaupt, die diesen Preis bekam, und eine von wenigen Nobelpreisträgern in den Naturwissenschaften ohne Doktortitel.

Es folgte eine Welle nachgeholter Anerkennung. 1991 verlieh ihr US-Präsident George H. W. Bush die National Medal of Science. Im selben Jahr wurde sie als erste Frau überhaupt in die National Inventors Hall of Fame aufgenommen.²⁵ 1997 erhielt sie den Lemelson-MIT Lifetime Achievement Award, 1998 einen Ehrendoktor der Harvard University. Insgesamt sammelte sie mehr als fünfundzwanzig Ehrendoktorate – ironisch für eine Forscherin, der die offizielle Promotion verweigert worden war.

Gertrude Belle Elion starb am 21. Februar 1999 im Alter von 81 Jahren in Chapel Hill, North Carolina. Sie hatte ihren Großvater nicht vor dem Tod retten können, ihren Verlobten ebenso wenig. Aber sie hatte ein Werkzeug geschmiedet. Damit konnte die Medizin nun Krebs, Gicht, Malaria, Herpes, AIDS und die Abstoßung fremder Organe angreifen.

In einem Interview von 1991 wurde sie gefragt, was ihr im Rückblick am wichtigsten sei. Sie nannte nicht den Nobelpreis. Sie erzählte stattdessen von einem Anruf eines Mannes. Sein Sohn, hatte er ihr berichtet, lebe dank ihres Transplantations-Medikaments mit einer fremden Niere. „Das“, sagte sie, „ist die wirkliche Belohnung.“²⁶